关于治未病的美文
2021年11月，根据“热心肠因子”计算的30篇必读文献。
Nature Reviews：营养不良和危重病人的最佳营养供给，需考虑肠菌（一图读懂）
Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology——[46.802]
① 在主要关注宏量/微量营养素的化学组成明确膳（CDD）发展中，许多利于菌群定植和正常信号传递的化合物被忽视；② 高度可吸收的CDD无法充分滋养肠上皮细胞和原生菌而引起不良应激信号传递，这可能导致肠道细菌毒力增加和肠道屏障渗漏；③ 抗生素、无纤维饮食和长期患病等许多临床应激源会改变微生物组的组成，导致菌群的多样性急剧下降，使致病细菌增多；④ 未来大数据测序和分析可能是实时阐明影响微生物组和患者健康的复杂相互作用的方法。
【主编评语】
随着现代医学的引入和重症监护的复杂性，人们假设喂养危重病人的最佳方式是提供不含纤维的化学明确的无菌液体食物（即全肠内营养）。 近期发表于Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology的观点性综述文章，揭示了这一假设中的潜在缺陷，并讨论了微生物组科学的新兴技术如何为营养不良和危重病人的最佳喂养方法提供参考。事实上，目前我国临床上也越来越多可供患者使用的肠内营养制剂如特医食品和肠外营养液，这为改善患者营养状况和预后起到了一定的作用，但这些商品化的营养制剂需要考虑到肠道菌群等多方面情况进行合理开发和个性化使用。我们特别将本文的配图编译为一图读懂，希望能助你长知识。（@陈彬林）
【原文信息】
Re-examining chemically defined liquid diets through the lens of the microbiome
2021-09-30, doi: 10.1038/s41575-021-00519-0
段屹等Nature Reviews：用噬菌体治疗消化道疾病（一图读懂）
Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology——[46.802]
① 人肠道噬菌体组以有尾噬菌体目为主，其次是微小噬菌体科；② 在炎症性肠病、大肠癌、肝病等疾病中，肠道噬菌体的多样性、组成、烈性/温和噬菌体的比例可能改变；③ 噬菌体疗法有望用于治疗细菌感染、编辑肠道菌群（清除特定致病细菌）及精准医疗（精准药物递送、调节肠道菌群以改善疗效）；④ 需开展更多的基础和临床研究，阐明/解决噬菌体与人体的直接互作、噬菌体的宿主范围、对肠道菌群和人体健康的长期影响等问题，并配合相应监管制度。
【主编评语】
除了肠道中的细菌、真菌，以噬菌体为主的肠道病毒组也与人体健康密切相关。近期研究表明，噬菌体在治疗胃肠道疾病方面有很大潜力。Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology最新发表了由加州大学圣迭戈分校的段屹主笔的综述观点文章，总结了噬菌体在维持人类健康和疾病发病机制中的作用、基于噬菌体的治疗方法（包括直接使用噬菌体来治疗肠道疾病）、靶向特定细菌来操纵肠道菌群等方面的研究进展，并对噬菌体临床应用的挑战和未来研究方向进行了展望，值得专业人士关注！我们特别将其中的配图编译为一图读懂，希望能助你长知识。（@mildbreeze）
【原文信息】
Bacteriophages and their potential for treatment of gastrointestinal diseases
2021-11-15, doi: 10.1038/s41575-021-00536-z
Nature子刊：如何撰写人类微生物组研究论文？最新指南来了（专家共识）
Nature Medicine——[53.44]
① 一个多学科专家组制定了STORMS检查表，以指导如何简明、完整地报告人类微生物组研究；② 检查表分为6部分（摘要、引言、方法、结果、讨论和其他信息）、17大项；③ 方法部分是重点，涉及参与者（研究人群，建议提供分析样本量流程图）、实验室方法、数据源、关于因果推断的研究设计考虑、生物信息学和统计学方法、可重复性研究等方面；④ 结果部分主要关注对研究人群的描述性数据和微生物组结果数据（如分类单元、差异丰度分析等）。
【主编评语】
人类微生物组研究具有特别的跨学科性质，涉及流行病学、生物学、生物信息学、转化医学和统计学等多个学科。其研究设计和结果报告具有挑战性，不能直接套用常用的观察性或遗传性流行病学研究的报告指南。因此，一个由微生物组流行病学研究人员组成的多学科小组，将观察和遗传研究的指南改编为适用于人类微生物组研究的报告指南，形成了一个称为“加强微生物组研究的组织和报告”（STORMS）的检查表工具，以指导人类微生物组研究的论文写作，促进稿件准备、同行评审、读者对发表论文的理解以及对已发表结果的比较分析。相关的专家共识声明文章已在Nature Medicine发表，并已被部分期刊采纳，可至https://stormsmicrobiome.org查看详情。（@mildbreeze）
【原文信息】
Reporting guidelines for human microbiome research: the STORMS checklist
2021-11-17, doi: 10.1038/s41591-021-01552-x
Nature：脆弱拟杆菌利用膳食氨基酸产生调控宿主免疫的代谢物
Nature——[49.962]
① 脆弱拟杆菌（Bf）产生的α-半乳糖神经酰胺类分子（BfaGC）有不同的二氢鞘氨醇链和脂肪酰链结构，影响其免疫调节效应；② Bf从宿主肠道中摄取膳食支链氨基酸，将其整合进BfaGC分子，形成BfaGC的末端分支结构；③ 不能代谢支链氨基酸的Bf突变株产生的BfaGC支链减少，在小鼠体内可影响对结肠NKT细胞的调控；④ 含支链（而非直链）二氢鞘氨醇的BfaGC能激活NKT细胞（如诱导IL-2高表达）；⑤ BfaGC可作为配体被CD1d呈递，继而被NKT细胞受体识别。
【主编评语】
肠道菌群产生的效应分子，对宿主肠道免疫的成熟和调节有重要作用，其中涉及的微生物代谢产物及其作用机制仍待深入挖掘。Nature最新发表的一项研究报道了这样一个范式，在结构和分子水平上，阐释了一种具有免疫调节作用的共生菌代谢物，及其与饮食、菌群和免疫系统的互作和机制。该研究表明，脆弱拟杆菌能通过代谢宿主的膳食支链氨基酸，产生独特的α-半乳糖神经酰胺类代谢物，这类代谢物可作为CD1d配体被呈递给NKT细胞，从而调节肠道免疫。（@mildbreeze）
【原文信息】
Host immunomodulatory lipids created by symbionts from dietary amino acids
2021-11-10, doi: 10.1038/s41586-021-04083-0
Nature：阿卡波糖降糖不理想？有菌群酶让药失活
Nature——[49.962]
① 搜索人宏基因组数据+生化测试，鉴定出多个菌群编码的阿卡波糖激酶（Mak）基因；② Mak基因广泛存在于口腔菌群，肠道菌群中也有一些；③ 对其中一种酶Mak1做酶动力学和晶体结构分析，发现该酶通过与已知阿卡波糖激酶AcbK相似的机制，特异性地使阿卡波糖磷酸化，致其失活；④ 表达Mak1的工程菌能抵抗阿卡波糖对其生长的抑制作用；⑤ 分析已发表RCT数据发现，菌群中存在Mak基因的糖尿病患者对阿卡波糖的治疗应答较弱；⑥ 一种口腔放线菌可产生内源性阿卡波糖样分子，或能解释为何Mak基因在人微生物组中普遍存在。
【主编评语】
阿卡波糖源自土壤细菌，能通过抑制α-葡糖苷酶来减少生物体对复杂碳水化合物的代谢。这一作用机制使得阿卡波糖被开发为抗糖尿病药，能改善患者的餐后血糖。但阿卡波糖也会抑制细菌的α-葡糖苷酶，从而对人体菌群造成影响。那么人类微生物组中是否也存在抵抗阿卡波糖的机制呢？为了解答这一问题，美国普林斯顿大学Mohamed S. Donia作为通讯作者，与罗格斯大学、上海交通大学的赵立平团队合作，通过宏基因组学、生化和结构生物学方法，找到了在人体菌群中广泛存在的能让阿卡波糖失活的细菌酶（Maks），并通过分析已发表的临床试验数据（查看文章），初步证实了这类酶可能是削弱阿卡波糖对糖尿病治疗效果的“罪魁祸首”。该研究还进一步找到了能生成阿卡波糖样分子的人类口腔细菌，提示Maks可能是人体菌群抵抗这种内源性阿卡波糖的适应性策略。总之，该研究为菌群-药物互作提供了又一个范式，或能在临床上指导糖尿病患者用药。相关成果已在Nature发表，值得专业人士关注。（@mildbreeze）
【原文信息】
The human microbiome encodes resistance to the antidiabetic drug acarbose
2021-11-24, doi: 10.1038/s41586-021-04091-0
Nature：棕榈油如何促进癌症转移
Nature——[49.962]
① 膳食棕榈酸（PA）可促进小鼠癌症转移，而油酸或亚油酸不能；② 短期高棕榈油喂养，或短暂暴露于PA，足以使癌细胞产生促转移“记忆”，植入饮食正常的小鼠后仍有强转移性；③ 这种记忆依赖于癌细胞的脂肪酸转运体CD36，且与甲基转移酶Set1介导的H3K4me3表观遗传的稳定变化有关；④ 该表观遗传变化主要影响肿瘤的神经相关基因表达，由转录因子EGR2介导；⑤ 癌细胞产生的神经肽甘丙肽可刺激肿瘤内的施旺细胞分泌特定的胞外基质，从而促癌转移。
【主编评语】
很多研究表明，饮食与癌症密切相关，脂肪酸代谢的变化被认为是促进癌细胞转移的一个关键。Nature发表的一项最新研究发现，棕榈油中富含的一种脂肪酸——棕榈酸（PA）能诱导癌细胞发生稳定的转录和染色质变化，从而形成长期的促转移“记忆。这种由PA促进的癌症转移，需要肿瘤内的施旺细胞（一种神经胶质细胞）产生特定的细胞外基质来提供“帮助”。这些发现为研发预防和减轻癌症转移的干预方法（如减少棕榈油摄入），提供了新思路和新靶点。（@mildbreeze）
【原文信息】
Dietary palmitic acid promotes a prometastatic memory via Schwann cells
2021-11-10, doi: 10.1038/s41586-021-04075-0
尹芝南+杨恒文+陆骊工Nature突破：IL-27如何改善肥胖
Nature——[49.962]
① 在人类中，血清IL-27水平与肥胖负相关；② 敲除IL-27受体（IL-27Rα）或IL-27亚基EBI3，会加重小鼠的食源性肥胖和胰岛素抵抗；③ IL-27信号不影响小鼠摄食量，而是主要通过促进皮下白色脂肪组织棕色化来增加产热和能耗，从而减轻肥胖；④ 机制上，IL-27直接作用于表达IL-27受体的脂肪细胞（而非骨髓源免疫细胞），激活p38 MAPK-PGC-1α信号，上调UCP1，来促进产热；⑤ IL-27治疗可改善小鼠的肥胖和胰岛素敏感性。
【主编评语】
营养过剩相关的慢性炎症，被认为是参与肥胖和代谢综合征发生发展的一个重要因素。然而，哪些免疫细胞和因子参与了肥胖进程，仍需深入研究。Nature最新发表了暨南大学尹芝南、杨恒文和陆骊工作为共同通讯作者的研究成果，为这一问题提供了一些关键答案。该研究发现，细胞因子IL-27可直接靶向脂肪细胞，促进其棕色化以增加产热和能量消耗，从而改善小鼠的食源性肥胖和胰岛素抵抗，并揭示了背后的分子机制。在人体中也观察到了血清IL-27水平与肥胖的负相关性。这些发现不仅拓展了关于免疫因子如何参与肥胖和产热调控的认知，也为肥胖和2型糖尿病提供了一个很有潜力的免疫治疗靶标。（@mildbreeze）
【原文信息】
IL-27 signalling promotes adipocyte thermogenesis and energy expenditure
2021-11-24, doi: 10.1038/s41586-021-04127-5
胡泽汗等Science突破：一种新型肠道抗菌蛋白，在寄生虫感染时保护肠屏障
Science——[47.728]
① SPRR2A是一种新型肠道抗菌蛋白，可在肠道菌群诱导下，经TLR-Myd88通路由潘氏细胞和杯状细胞表达分泌；② SPRR2A通过破坏细菌膜，选择性杀死革兰氏阳性细菌；③ 分析其敲除小鼠表明，SPRR2A能塑造小肠菌群、限制革兰氏阳性菌在小肠黏液层定植和接触肠上皮，保护小鼠抵抗革兰氏阳性肠道致病菌的感染；④ 肠道蠕虫感染期间，2型细胞因子IL-4和IL-13通过STAT6诱导SPRR2A高表达，从而抵抗因蠕虫感染破坏肠屏障引起的细菌对肠组织的入侵。
【主编评语】
抗微生物蛋白（AMP）是宿主分泌的对粘膜表面病原体的一道重要防线。美国德克萨斯大学西南医学中心的Lora V. Hooper实验室胡泽汗和张晨璐等在Science发表的一项最新研究中，鉴定出一种新型杀菌蛋白SPRR2A（富含脯氨酸的小蛋白2A），在系统发育和作用机制上不同于已知的菌群诱导的AMP。该蛋白能选择性抑制革兰氏阳性的共生菌和致病菌，并能由抗寄生虫的2型免疫诱导，在肠道蠕虫感染期间保护肠屏障抵抗细菌入侵。（@mildbreeze）
【原文信息】
Small proline-rich protein 2A is a gut bactericidal protein deployed during helminth infection
2021-11-05, doi: 10.1126/science.abe6723
Science：抗衰老饮食，有哪些已知和未知？（综述）
Science——[47.728]
① 热量限制（CR）、间歇性禁食、模拟禁食饮食、生酮饮食、限时进食、限制蛋白质或必需氨基酸等饮食模式，在动物模型中能延寿、抗衰老；② 这些饮食的作用部分可归因于吃得少（即CR），但CR对寿命的影响与基因型有关；③ 在人类中，这些饮食或能改善健康（如减肥），但尚不清楚是否能抗衰老，需关注个体间的效果差异；④ 其分子机制涉及多个关键因子（如sirtuins、AMPK等）和复杂的调控网络，但最终可能汇聚到一个关键的分子枢纽——抑制mTOR。
【主编评语】
近年来，“抗衰老”饮食的概念开始流行起来。Science最新发表的一篇综述，介绍了“抗衰老”饮食相关研究中的已知和未知，并探讨了这些饮食作用机制中的共通之处，可以当成很好的科普文章来阅读。（@mildbreeze）
【原文信息】
Antiaging diets: Separating fact from fiction
2021-11-19, doi: 10.1126/science.abe7365
Science：肠-脑轴中的炎症信号（综述）
Science——[47.728]
① 多种免疫细胞和神经等非免疫细胞形成复杂互作网络，调控大脑和肠道的炎症反应；② 肠脑轴中，炎症信号经系统-体液（肠源炎症因子、HPA轴）、细胞免疫（压力诱导的菌群失调促进免疫细胞活化、肠道免疫细胞迁移入脑、菌群相关代谢物影响大脑免疫细胞功能）和神经（迷走、背根神经节）途径，双向传递炎症信号；③ 自闭症（母肠→胎脑）、IBD和IBS（迷走神经调控肠巨噬细胞）、肥胖（肠屏障损伤、菌群失调促进大脑炎症）等疾病中存在肠脑轴的炎症，活化的肠道免疫细胞进入大脑可促进多发性硬化、卒中和帕金森病。
【主编评语】
最新一期Science发表了由4篇综述组成的炎症主题的特刊，包括这篇关于肠脑轴的文章。这篇综述中，作者讨论了参与肠-脑轴的炎症信号传递的分子和细胞机制，强调肠道和大脑在炎症相关疾病中的相互作用。推荐专业人士关注。（@mildbreeze）
【原文信息】
Signaling inflammation across the gut-brain axis
2021-11-26, doi: 10.1126/science.abi6087
Cell：“偏食”介导了自闭症与肠道菌群的关联
Cell——[41.582]
① 纳入自闭症（ASD）患儿99例、未患病同胞51例、无血缘关系的对照儿童97例，分析粪便宏基因组和其他表型/临床数据；② 菌群与ASD之间的直接关联很有限，菌群指标对ASD诊断的解释度极低，Romboutsia timonensis是唯一与ASD诊断相关的细菌（在患儿中减少）；③ 相反，菌群与年龄、饮食和粪便质地密切相关；④ 饮食介导了ASD与菌群的关联：ASD表型（如兴趣狭隘）与饮食多样性降低相关，这种饮食偏好反过来与菌群α多样性降低和粪便质地较稀有关。
【主编评语】
肠道菌群与自闭症之间有怎样的关系？二者间的关系是直接的，还是间接的？是否存在其他混杂因素？Cell最新发表的一项来自澳大利亚的大型自闭症粪便宏基因组学研究，通过分析247名儿童的粪便菌群和多维度的临床/表型指标，发现自闭症与肠道微生物组（组成、基因、功能通路）的直接关联极其有限。相反，粪便菌群与饮食特征、粪便稠度和年龄有密切关系。这些数据支持一个模型，即自闭症的遗传和表型特征促进了患儿“偏食”，而饮食多样性的降低反过来减少了菌群的多样性，因而自闭症患儿的菌群可能只是反映了疾病引起的饮食变化。该研究再次提示，在研究菌群与疾病的因果关联时，要考虑其中可能存在的混杂因素（如饮食），而菌群是否是自闭症的一个主要驱动因素，还需更加审慎的研究来评估。（@mildbreeze）
【原文信息】
Autism-related dietary preferences mediate autism-gut microbiome associations
2021-11-11, doi: 10.1016/j.cell.2021.10.015
Cell子刊：乙酸是调控小胶质细胞的关键菌群代谢物
Cell Metabolism——[27.287]
① 无菌小鼠中，小胶质细胞代谢基因的表达和表观遗传修饰发生改变（H3K4me3和H3K9ac增多）；② 这些变化与小胶质细胞的不成熟表型及功能缺陷相关（代谢通路改变、线粒体数量和质量增多、呼吸链复合物II功能受损等）；③ 菌群衍生的乙酸可被小胶质细胞摄入，补充乙酸可恢复无菌小鼠的小胶质细胞缺陷（如基因表达、细胞形态、代谢特征、线粒体）；④ 在阿尔茨海默病小鼠模型中，乙酸抑制小胶质细胞对β淀粉样蛋白（Aβ）的吞噬，使Aβ斑块增多。
【主编评语】
小胶质细胞是中枢神经系统中的组织巨噬细胞，是大脑的关键固有免疫细胞，其特征和功能受肠道菌群的影响。此前研究显示，菌群产生的短链脂肪酸（SCFA）可调节小胶质细胞的成熟和功能，但其具体机制尚未完全解析。Cell Metabolism发表的一项最新研究表明，乙酸是调控小胶质细胞的关键SCFA，可影响小胶质细胞在健康和神经疾病状态下的代谢和功能。（@mildbreeze）
【原文信息】
Microbiota-derived acetate enables the metabolic fitness of the brain innate immune system during health and disease
2021-11-02, doi: 10.1016/j.cmet.2021.10.010
傅静远等Cell子刊：从微生物遗传组成的维度，解析人肠道菌群与胆汁酸代谢的关系
Cell Host and Microbe——[21.023]
① 分析2个荷兰队列1437名受试者的肠道微生物宏基因组和血浆胆汁酸（BA）谱；② 发现肠道菌群的遗传组成（结构变异SV）与BA水平相关且独立于细菌丰度；③ 29种微生物的群体遗传结构呈现聚簇分层，其中13种与BA水平相关；④ 鉴定到809个SV和BA之间的可重复关联，并评估了相关的谱系效应影响；⑤ 在BA相关的SV区域内或邻近区域鉴定到BA合成转化相关基因，并用结构生物信息学验证；⑥ 推断得到217组生活方式→SV→BA的调控关系，包括鱼肉、苏打饮料摄入等。
【主编评语】
荷兰格罗宁根大学医学中心傅静远教授及团队在Cell Host & Microbe发表文章，整合了荷兰LifeLines-DEEP（LLD）和300-Obesity（300-OB）两个人群队列共计1437名受试者的肠道微生物宏基因组、胆汁酸代谢谱以及多维度表型数据，以微生物基因组结构变异（SV）为切入点，系统探究了肠道微生物遗传组成与胆汁酸代谢的关联。有趣的是，肠道微生物遗传组成关联和相对丰度关联之间的重叠较少，表明SV作为一个新的数据维度，可以提供菌群组成无法反映的额外信息，值得深入挖掘。（@好雨）
【原文信息】
Characterization of gut microbial structural variations as determinants of human bile acid metabolism
2021-11-29, doi: 10.1016/j.chom.2021.11.003
Science子刊：XIAP维持宿主-菌群的互作稳态
Science Immunology——[17.727]
① Xiap敲除小鼠的潘氏细胞数量减少，主要由潘氏细胞的死亡（而非上皮分化的改变）所介导；② 携带XIAP突变的克罗恩病患者的潘氏细胞减少；③ Xiap敲除小鼠的潘氏细胞死亡依赖于菌群、TNFR1、RIPK1和RIPK3，并与肠道菌群的失调相关；④ XIAP缺失可增加小鼠对DSS诱导结肠炎的易感性，并引发DSS诱导的回肠病理表现；⑤ XIAP缺失导致抗菌肽表达降低，从而增加了小鼠对肝螺杆菌（致病共生菌）诱导的肠道炎症的易感性。
【主编评语】
X连锁凋亡抑制蛋白（XIAP）基因与IBD相关。Science Immunology上发表的一项最新研究结果，发现缺失XIAP可通过菌群依赖性方式导致潘氏细胞死亡，降低抗菌肽表达，从而增加小鼠对致病共生菌诱导的肠道炎症的易感性。同时，XIAP缺失还可恶化DSS诱导的小鼠结肠炎及回肠炎。另外，在携带XIAP突变的克罗恩病患者中，也可观察到潘氏细胞的减少。（@aluba）
【原文信息】
Deficiency in X-linked inhibitor of apoptosis protein promotes susceptibility to microbial triggers of intestinal inflammation
2021-11-05, doi: 10.1126/sciimmunol.abf7473
陈卫华+刘智+赵兴明：人体菌群及其与健康和疾病关联的精选数据库 mBodyMap
Nucleic Acids Research——[16.971]
① mBodyMap收集63148个来自136个项目的22个人体部位样本（与健康和56种疾病有关），含6247个物种和1645个属；② 数据库构建是为促进人类宏基因组数据可重用性和可获得性，有助于用户更好了解多部位菌群失调与疾病间的关系；③ 根据人类疾病和身体部位对样本分层，利于用户快速找到对疾病中感兴趣的菌群，实现跨数据集比较和可视化；④ 未来还会添加人体多部位新数据（宏基因组和病毒组），允许用户实现跨样本比较、差异分析和数学建模。
【主编评语】
华中科技大学陈卫华、刘智和复旦大学赵兴明作为共同通讯作者，在Nucleic Acids Research发表文章，报道了mBodyMap——一个针对人体菌群及其与健康和疾病关联的精选数据库。其主要目的是通过使用最先进的工具集对收集到的样本的菌群含量进行一致的注释，并手动管理相应人类宿主的元数据促进人类相关宏基因组数据的可重用性，并协助识别疾病相关菌群。mBodyMap 根据与人类疾病和身体部位的关联组织收集的样本，以实现跨数据集的整合和比较。为了帮助用户找到感兴趣的菌群并可视化和比较它们在不同身体部位和各种疾病中的分布和丰度/流行率，mBodyMap 数据库配备了直观的界面和收集数据的广泛图形表示。mBodyMap 可在以下网址访问：https://mbodymap.microbiome.cloud。（@刘永鑫-中科院-宏基因组）
【原文信息】
mBodyMap: a curated database for microbes across human body and their associations with health and diseases
2021-10-28, doi: 10.1093/nar/gkab973
乳化剂吃太多，伤肠、伤菌、伤代谢
Gastroenterology——[22.682]
① 一项随机双盲对照喂养研究中，健康成年受试者分2组，每天食用不含乳化剂羧甲基纤维素（CMC）的对照饮食（n=9）或添加15克CMC的相同饮食（n=7），干预11天；② 相较于对照组，CMC组的餐后腹部不适增多，肠道菌群组成改变、多样性降低；③ CMC组还出现了粪便代谢组的变化，特别是短链脂肪酸和游离氨基酸减少；④ 2名食用CMC的受试者出现肠道炎症特征，即菌群更多地侵入内粘液层（通常无菌），伴随菌群组成的明显改变。
【主编评语】
流行病学和小鼠研究表明，膳食乳化剂会促进与肠道菌群失调相关的疾病。虽然这些化合物对肠道菌群和肠道健康的不利影响已在动物和体外模型中得到证实，但这些食品添加剂对健康人类的影响仍未得到充分验证。Gastroenterology发表的一项随机对照喂养试验表明，大量摄入常见膳食乳化剂羧甲基纤维素（CMC），可对健康成年人的肠道菌群、代谢组和肠屏障造成危害。因此，加工食品中广泛使用的CMC可能通过改变肠道菌群和代谢组，增加一系列慢性炎症疾病的风险。（@mildbreeze）
【原文信息】
Randomized controlled-feeding study of dietary emulsifier carboxymethylcellulose reveals detrimental impacts on the gut microbiota and metabolome
2021-11-10, doi: 10.1053/j.gastro.2021.11.006
Cell子刊：菌群暴露小鼠可作为疫苗测试的临床前模型
Cell Host and Microbe——[21.023]
① 将实验室小鼠与宠物店小鼠共同饲养，使实验室小鼠经历多样化的菌群暴露，随后评估其对流感疫苗的免疫应答；② 相比于SPF小鼠，菌群暴露小鼠可更好地重现健康成年人对流感疫苗的转录应答；③ SPF小鼠与菌群暴露小鼠对急性流感病毒感染的易感性相似，但疫苗诱导的体液免疫应答在菌群暴露小鼠中有所降低；④ 另外，在菌群暴露小鼠中，T细胞介导的异源免疫应答（heterologous immunity）也低于SPF小鼠。
【主编评语】
在实验室小鼠中检测到的疫苗免疫原性并无法完全转化至人体。Cell Host and Microbe上发表的一项最新研究结果，发现相比于SPF级别的实验室小鼠，与宠物店小鼠共同饲养而经历多样化菌群暴露的实验室小鼠可更好地模拟人体对于流感疫苗的应答。（@aluba）
【原文信息】
Mice with diverse microbial exposure histories as a model for preclinical vaccine testing
2021-11-02, doi: 10.1016/j.chom.2021.10.001
秦环龙团队：大肠癌中的“坏”细菌，或能在免疫治疗中发挥“好”作用
Signal Transduction and Targeted Therapy——[18.187]
① 分析41名接受PD-1阻断治疗的结直肠癌（CRC）患者，发现具核梭杆菌（Fn）水平较高的患者有更好的治疗效果；② 在多种CRC小鼠模型中，Fn可增强PD-L1阻断治疗的抗肿瘤效果、延长生存期，并使对PD-L1阻断治疗不应答的小鼠产生应答；③ 机制上，Fn可活化STING信号通路诱导CRC细胞表达PD-L1，并增加IFN-γ+CD8+肿瘤浸润淋巴细胞的积累，从而提高肿瘤对PD-L1阻断治疗的敏感性；④ 在CRC患者衍生的类器官中，暴露于Fn可提高对PD-L1阻断治疗的应答。
【主编评语】
很多研究显示，结直肠癌（CRC）中的具核梭杆菌是促癌的“坏”细菌，能增强CRC的化疗耐药性、抑制免疫。同济大学附属上海第十人民医院秦环龙团队在Signal Transduction and Targeted Therapy上发表的一项最新研究却发现，具核梭杆菌对CRC治疗可能也有“好”的一面——增强抗PD-L1免疫治疗的效果，并阐释了相关作用机制。这些发现揭示了具核梭杆菌在CRC免疫治疗中的新作用，并为临床预测PD-1/PD-L1阻断治疗的疗效提供了潜在的生物标志物。（@mildbreeze）
【原文信息】
Fusobacterium nucleatum enhances the efficacy of PD-L1 blockade in colorectal cancer
2021-11-19, doi: 10.1038/s41392-021-00795-x
Science子刊：益生菌芽孢杆菌孢子，或能预防肠球菌菌血症
Science Translational Medicine——[17.956]
① 在粪肠球菌感染的小鼠模型中，用粪肠球菌的野生型菌株或缺乏Fsr群体感应系统基因的突变株灌胃；② 结果表明，Fsr不影响粪肠球菌的肠道定植，但促进了粪肠球菌从肠道转移扩散到血液中；③ 机制上，Fsr群体感应系统通过产生蛋白酶GelE，损害肠上皮完整性，从而促进粪肠球菌移位；④ 枯草芽孢杆菌产生的2种脂肽能抑制粪肠球菌的Fsr，小鼠口服该益生菌孢子，能阻止粪肠球菌从肠道移位入血和后续的系统性感染。
【主编评语】
接受长期抗生素治疗的住院患者，容易发生耐药的肠球菌在肠道中过度生长，增加菌血症风险。Science Translational Medicine发表的一项最新研究，在小鼠中表明，粪肠球菌的Fsr群体感应系统介导了这种细菌从肠道移位入血的过程，而口服益生菌枯草芽孢杆菌的孢子能抑制Fsr发挥作用，从而预防由粪肠球菌移位引起的菌血症。这些发现为临床上预防肠球菌菌血症，提供了一种潜在的干预手段。（@mildbreeze）
【原文信息】
Enterococcal bacteremia in mice is prevented by oral administration of probiotic Bacillus spores
2021-11-24, doi: 10.1126/scitranslmed.abf4692
翟冰等Nature子刊：肠道真菌群或可影响造血干细胞移植的临床结局
Nature Microbiology——[17.745]
① 收集156名进行造血干细胞移植的患者在治疗前和期间的1279份粪便样本，用测序和培养方法分析肠道真菌和细菌；② 肠道真菌的密度和多样性比较稳定，但其组成每天都有明显变化；③ 鉴定出发生真菌失调的一类患者，以近平滑念珠菌复合菌种的定植和扩张为特征，且粪便中可培养出活真菌；④ 这些患者有独特的细菌-真菌互作谱，细菌密度降低，与近平滑念珠菌共定植的主要是葡萄球菌属和链球菌属；⑤ 这些患者的总生存率较低，移植相关死亡率较高。
【主编评语】
造血干细胞移植治疗可引起患者肠道菌群的扰动，此前有不少研究重点分析了该过程中肠道细菌的变化及其与患者临床结局的关系，但肠道真菌在其中的变化和作用尚不清楚。近期，中科院深圳先进院翟冰作为共同第一作者在Nature Microbiology发表研究，对进行造血干细胞移植的患者的肠道真菌和细菌组成的时序变化，进行了细致的分析，发现以近平滑念珠菌扩张为特征的肠道真菌群失调与患者治疗后较高的死亡率有关。该研究强调了关注肠道真菌群在造血干细胞移植治疗中的重要性，为改善患者预后提供了新的干预思路。（@mildbreeze）
【原文信息】
Haematopoietic cell transplantation outcomes are linked to intestinal mycobiota dynamics and an expansion of Candida parapsilosis complex species
2021-11-11, doi: 10.1038/s41564-021-00989-7
浙大团队Nature子刊：青春双歧杆菌或助“青春常驻”
Nature Aging——[N/A]
① 分析年轻、中年和老年人的粪便菌群，发现青春双歧杆菌（Ba）的含量随年龄增长而降低；② 补充Ba可改善早衰小鼠模型（Terc-/-）的骨质疏松和神经退变，抑制小鼠MEF细胞衰老，并延长果蝇和线虫的健康和寿命；③ 在线虫中，过氧化氢酶（CAT，参与活性氧代谢的酶）基因ctl-2介导了Ba的有益效应；④ 补充Ba使Terc-/-小鼠骨骼肌和脑组织中的CAT活性升高，并调节粪便中的氧化应激相关代谢物；⑤ 因此，Ba通过调节宿主的CAT活性和代谢发挥抗衰老作用。
【主编评语】
肠道菌群与宿主衰老有密切联系，但是哪些细菌可能影响宿主的衰老和寿命及其背后的机制，尚待研究揭示。Nature Aging最新发表了浙江大学医学院王良静、康利军、姒健敏与团队的研究成果，揭示了青春双歧杆菌潜在的抗衰老作用。该研究表明，膳食补充青春双歧杆菌可能通过上调宿主的过氧化氢酶的活性，延长多种动物模型的健康寿命和寿命。（@mildbreeze）
【原文信息】
Bifidobacterium adolescentis regulates catalase activity and host metabolism and improves healthspan and lifespan in multiple species
2021-11-16, doi: 10.1038/s43587-021-00129-0
Cell子刊：共生隐孢子虫调节肠道免疫稳态的机制
Immunity——[31.745]
① 在缺失cDC1的小鼠中，共生隐孢子虫（Ct-STL）感染可导致隐孢子虫病；② Ct-STL可在野生型小鼠中垂直传播且无有害影响；③ Ct-STL可引起小鼠肠道免疫系统的显著变化，包括诱导产生IFN-γ的Th1免疫应答，并促进Ct-STL特异性Th1细胞的产生；④ 缺失cDC1可导致Ct-STL特异性CD4+ T细胞向Th17细胞及Treg分化；⑤ 尽管Ct-STL大多定殖于小肠，但可增强结肠Th1免疫应答，并可在鼠柠檬酸杆菌感染、DSS诱导结肠炎、IL-10R抗体诱导结肠炎中起保护作用。
【主编评语】
隐孢子虫感染可造成严重腹泻，但大多数隐孢子虫感染并无症状。来自Immunity上发表的一项最新研究结果，发现共生隐孢子虫（Cryptosporidium tyzzeri，Ct-STL）对野生型小鼠无显著影响，但在缺失1型经典树突细胞（cDC1）的小鼠中可引发隐孢子虫病。机制上，Ct-STL以cDC1依赖性方式诱导Ct-STL特异性Th1免疫应答，并抑制Ct-STL特异性Th17细胞及Treg细胞的产生，从而在致病菌感染及结肠炎中起到保护性作用。（@aluba）
【原文信息】
Commensal Cryptosporidium colonization elicits a cDC1-dependent Th1 response that promotes intestinal homeostasis and limits other infections
2021-10-28, doi: 10.1016/j.immuni.2021.10.002
菌群胞外囊泡：菌群与宿主对话的“信使”（综述）
Journal of Extracellular Vesicles——[25.841]
① 细菌分泌的细胞外囊泡（BEV）可远距离递送蛋白质、脂质、核酸以及小分子物质；② 运载物的多样性赋予BEV在细菌-细菌间和细菌-宿主间通讯的关键作用；③ BEV可携带抗菌肽、营养物质、降解酶、群体感应效应分子等，有助于维持其产生菌在生态位中的优势；④ BEV主要通过内吞作用被宿主细胞内化、MAMPS结合宿主TLR以激活相关免疫通路；⑤ BEV可跨越肠上皮移位至于全身组织器官，在宿主代谢、上皮屏障完整性和免疫反应中发挥重要作用。
【主编评语】
肠道细菌产生的胞外囊泡，在细菌间互作以及与宿主间的互作中发挥重要作用。Journal of Extracellular Vesicles近期发表的综述对相关研究进展进行了详细回顾，值得专业人士关注。（@mildbreeze）
【原文信息】
Microbiota-derived extracellular vesicles in interkingdom communication in the gut
2021-11-04, doi: 10.1002/jev2.12161
Nature子刊：IBS与情绪和焦虑障碍疾病有共同的遗传途径
Nature Genetics——[38.33]
① IBS由脑-肠互作失调引起，识别易感基因利于研究病生理机制，但既往研究仅发现一种变异(rs10512344)；② 2006-2010年UKB招募53400病例和433201对照进行全基因组SNP表型分析；③ 确定6个独立易感位点（NCAM1、CADM2、PHF2/ FAM120A、DOCK9、CKAP2/TPTE2P3和BAG6），前4个在神经系统表达，与情绪和焦虑障碍表型相关；④ IBS风险与焦虑、神经质和抑郁之间存在着较强的全基因组相关性；⑤ 这是由于共同的致病途径，而不是例如焦虑引起的腹部症状。
【主编评语】
肠易激综合征（IBS）是脑肠相互作用紊乱的结果，可家族聚集。Nature Genetics近期发表的文章，通过对53400病例和433201对照进行全基因组SNP表型分析，发现6个易感基因，同时揭示出焦虑、神经质、抑郁等和IBS之间具有共同的致病途径，而不是例如焦虑引起的腹部症状。这或可解释精神活性药和行为疗法有效性，神经元功能或可成为治疗靶点。（@爱的抉择）
【原文信息】
Genome-wide analysis of 53,400 people with irritable bowel syndrome highlights shared genetic pathways with mood and anxiety disorders
2021-11-05, doi: 10.1038/s41588-021-00950-8
癌症患者进行模拟禁食饮食：安全且有潜在益处
Cancer Discovery——[39.397]
① 纳入101名癌症患者，进行标准抗肿瘤治疗+周期性模拟禁食饮食（FMD）；② FMD是安全、可行的，严重不良事件率12.9%、依从性91.8%；③ FMD持续、明显地降低了患者的血糖、胰岛素和IGF-1水平，这些代谢变化在动物中介导了禁食/FMD的抗癌作用；④ FMD减少了外周血中有免疫抑制作用的骨髓细胞和Treg，增加了活化的效应T细胞；⑤ 分析22名乳腺癌患者的肿瘤组织，FMD使肿瘤微环境向抗肿瘤免疫转变，上调细胞毒性/Th1反应和IFN-γ等有益免疫特征。
【主编评语】
在肿瘤小鼠中，周期性禁食或模拟禁食饮食（FMD）通过调节全身代谢和提高抗肿瘤免疫，来强化抗肿瘤治疗。Cancer Discovery最新发表一项临床试验研究，在癌症患者中进行FMD与标准抗肿瘤治疗的联合治疗，证明了这种饮食干预方法具有安全性和可行性，且能重塑患者的代谢和抗肿瘤免疫，为后续开展II/III期临床试验奠定了基础。（@mildbreeze）
【原文信息】
Fasting-mimicking diet is safe and reshapes metabolism and antitumor immunity in cancer patients
2021-11-17, doi: 10.1158/2159-8290.CD-21-0030
Cell子刊：模拟禁食饮食或有益于三阴性乳腺癌的治疗
Cell Metabolism——[27.287]
① 禁食/FMD可通过降低葡萄糖水平，减少人TNBC干细胞，从而抑制人TNBC的微球体生长；② 在TNBC小鼠模型中，FMD可减少肿瘤干细胞，并抑制肿瘤进展；③ 在转移性TNBC患者中，较低的基线血糖与更高的总生存期相关；④ 蛋白激酶A（PKA）的活化可逆转短期饥饿对TNBC微球体的抑制作用；⑤ 对于已分化的TNBC，FMD可激活PI3K/AKT、mTOR、CDK4/6等生存/生长通路；⑥ FMD与PI3K/AKT/mTOR抑制剂联用，或与CDK4/6抑制剂联用，可提高药物疗效并降低治疗毒性。
【主编评语】
Cell Metabolism上发表的一项最新研究结果，发现模拟禁食饮食（FMD）可在体外及小鼠体内抑制三阴性乳腺癌（TNBC）的生长，并减少肿瘤干细胞。FMD可激活PI3K/AKT、mTOR及CDK4/6等通路，在小鼠中联用FMD与相应抑制剂，可增强药物的治疗效果。另外，在转移性TNBC患者中，也可观察到高血糖与总生存期的负相关性。（@aluba）
【原文信息】
Fasting-mimicking diet blocks triple-negative breast cancer and cancer stem cell escape
2021-11-02, doi: 10.1016/j.cmet.2021.10.008
Cell子刊：膳食组成对肝脏蛋白质组有很大的影响
Cell Metabolism——[27.287]
① 在宏量营养素比例、能量和药物添加（二甲双胍、雷帕霉素、白藜芦醇）有所不同的40种饮食搭配喂养小鼠，研究饮食和药物对小鼠肝脏蛋白质组的交互和比较效应；② 能量摄入与剪接体蛋白丰度呈负相关，而蛋白质摄入量与线粒体蛋白丰度、线粒体NAD+转运体—SLC25A51丰度及氧化应激水平正相关；③ 三种药物的作用小于饮食中宏量营养素变动，雷帕霉素和二甲双胍主要降低了线粒体对膳食蛋白质的反应，而白藜芦醇降低了碳水化合物和脂肪的作用。
【主编评语】
近期发表于Cell Metabolism的一项动物研究成果，通过设计宏量营养素5种水平（蛋白质：碳水化合物：脂肪各占比为10:70:20，14:57:29，19:63:18，33:20:47 或55:25:20）和2个能量水平，配制10种试验饲料，在这10种饮食基础上添加二甲双胍，雷帕霉素或白藜芦醇（它们被认为是热量限制模拟物），最终有40种饮食和药物干预方法用于喂养小鼠，结果表明不同饮食对肝脏蛋白质组有明显的影响，不仅对代谢途径，而且对线粒体功能和RNA剪接等基本过程都有影响。其实关于能量及三大宏量营养素的最佳供给量和比例在许多研究都有探讨，对健康或疾病状态下所得出的最佳推荐可能存在不同，目前我国通常推荐正常成人摄入碳水化合物占总供能比50～60%，蛋白质10～15%，脂肪25～30%。（@陈彬林）
【原文信息】
Nutritional reprogramming of mouse liver proteome is dampened by metformin, resveratrol, and rapamycin
2021-11-11, doi: 10.1016/j.cmet.2021.10.016
NEJM：如何食盐才健康？（综述）
New England Journal of Medicine——[91.245]
① 人们普遍认为高盐可导致血压升高，而研究发现低盐饮食并不会降低死亡率；② 最近的随机试验表明钠和钾摄入的比例尤为重要，不仅可降低血压，而且可降低中风、主要心血管事件和其它原因导致的死亡率；③ 除了降低盐摄入量外，全面改变饮食模式对降低血压也很重要；④ 高钾摄入量不仅能降低血压，而且能显著降低盐敏感性；⑤ 膳食纤维或通过调节肠道菌群改善高盐饮食诱导的菌群失调，产生的短链脂肪酸可通过激活Treg细胞而降低血压。
【主编评语】
盐的摄入对于维持机体的渗透压等生理指标非常重要，但是机体内存在一个钠平衡，需要保证钠的浓度控制在合理的范围内。本文深入分析了盐的摄入与高血压、死亡率等风险的关系。研究结果显示，盐中的钠、钾比例可能比关注食盐的量更重要。（@Bingbing）
【原文信息】
Insights into Salt Handling and Blood Pressure
2021-11-18, doi: 10.1056/NEJMra2030212
以食为药：营养成分对免疫的药理调控（综述）
Pharmacological Reviews——[25.468]
① 营养成分及其代谢产物可通过对特定（药理学）受体的调控，包括芳基烃受体、维甲酸X受体、G蛋白偶联受体和Toll样受体，而影响免疫系统；② 一些营养成分，如维生素、膳食纤维和不饱和脂肪酸能够缓解机体炎症，而过多的饱和脂肪酸往往表现出促炎作用；③ 个体对饮食干预可能有不同免疫反应，这与年龄、性别、代谢和微生物组成等个体差异有关；④ 了解营养与免疫互作可能为预防和治疗非传染性疾病及改善机体慢性炎症提供机会。
【主编评语】
在过去几十年里，非传染性疾病的发病率不断增加，其中一个主要因素是生活方式的改变，特别是饮食。近期发表于Pharmacological Reviews的一篇长篇综述详细介绍了营养成分及其代谢产物如何影响免疫系统。（@陈彬林）
【原文信息】
Pharmacological Modulation of Immune Responses by Nutritional Components
2021-10-01, doi: 10.1124/pharmrev.120.000063
Nature Reviews：胃肠道给药的现在及未来（综述）
Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology——[46.802]
① 口服或直肠给药的物理边界条件包括：吞咽困难、内腔尺寸、药物停留及通过时间、粘蛋白及上皮细胞更新、胃肠道壁的厚度；② 不同解剖部位的边界条件、吸收区域、pH值、细胞、转运蛋白、通透性、菌群等因素的差异都是靶向药物递送所面临的挑战；③ 胃肠道递送生物药的非物理策略包括稳定药物或增强吸收，物理策略包括使用粘膜渗透器械；④ 完成超长时间（超过24小时） 的系统性药物递送的策略包括胃肠道驻留系统及植入物。
【主编评语】
胃肠道给药（口服、直肠给药等方式）对于患者来说更加方便，可增加患者的用药依从性。Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology上发表的一篇综述文章，详细介绍了胃肠道给药在不同解剖部位（食管、胃、小肠、结肠等）中可能遇到的挑战，并讨论了已有及新兴的胃肠道药物递送策略，包括分子修饰、纳米颗粒、胃肠道驻留系统、粘膜下注射、细胞疗法、内镜下给药等。（@aluba）
【原文信息】
Foundations of gastrointestinal-based drug delivery and future developments
2021-11-16, doi: 10.1038/s41575-021-00539-w
感谢本期日报的创作者：orchid，mildbreeze，好雨，六一，CLEAP，aluba，佛前一叩三千年，CHEN，有营养的阿宁，陈彬林，this little piggy
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